?

Log in

No account? Create an account
entries friends calendar profile Чулан и склад Вольфа Кицеса Previous Previous Next Next
О «фантомной наследуемости» - Вольф Кицес — LiveJournal
wolf_kitses
wolf_kitses
О «фантомной наследуемости»

Я уже писал, почему  близнецовый метод оценки коэффициента наследуемости (h2) не работает именно для человека (или точнее, даёт систематическую ошибку в сторону переоценки). Но к настоящему времени у генетиков и эволюционистов накопились не меньшие претензии и собственно к коэффициенту наследуемости h2, связанные с т.н. «фантомной наследуемостью». Она состоит в том, что при высоких цифрах h2 для разного рода признаков (таких как болезнь, биохимический синдром, физиологическое состояние или паттерн поведения), оцененных классическими методами статгенетики, изменчивость по конкретным генным локусам, влияние которых на этот признак удаётся выявить в широкомасштабных исследованиях, объясняет лишь меньшую часть этих оценок. См., например, «Отступление» тут.

Благодаря этому в генетике есть своя «тёмная материя», см. пример с астмой. Плюс не выполняется эвристическое «правило  10%», согласно которому если у одного признака наследуемость 0,3, а у другого 0,4, то доля дисперсии, объяснённой уже известным влиянием конкретных генных локусов на этот признак, во втором случае будет пропорционально выше, чем в первом.

Вот как это получается (via marina_fr): «Существуют традиционные генетические методики оценки наследуемости. Они определяют, какой вклад в изменчивость индивидов вносят генетические вариации (наследуемость в этом смысле обычно более высокая) и в какой степени особенности родителей коррелирует с особенностями потомков (оценки наследуемости в этом смысле более низкие).


Современные методы исследования, в частности GWAS (Genome-wide associated studying) решают, по сути дела, ту же задачу – найти участки генома, вариабельность которых связана с фенотипической изменчивостью. Тут возникают две проблемы. О первой из них классическая генетика знала, о второй – догадывалась не вполне.

Первая проблема связана с тем, что наследуемость – характеристика ПОПУЛЯЦИОННАЯ. Мы видим влияние той генетической вариабельности, которая есть в данной популяции, и, естественно, не видим влияния той, которая в данной популяции отсутствует или незначительна. Мы видим влияние генетической вариабельности на фоне совершенно определённых условий (климата, производственных вредностей, социальные отношения и социальные влияния, формирующие индивидов). Наследственная изменчивость будет по-разному проявляться в фенотипе для разного возраста, а средний возраст тоже будет отличаться для разных популяций или выборок. Вполне естественно, что и GWAS указывают в разных исследованиях одного признака на лишь частично перекрывающийся набор участков генома.

Однако мы вправе ожидать, что та наследственная компонента изменчивости, которая выявляется в популяционных исследованиях – это в любом случае изменчивость по совершенно определённым локусам, генам. Если мы покрываем в GWAS практически все участки генома (кроме, как правило, конститутивного гетерохроматина, генов в обычном понимании не содержащего), то логично ожидать, что генетические вариации, значимость которых выявлена в данном GWAS, в совокупности будут объяснять бОльшую часть наследственной изменчивости, как она была оценена в традиционных генетических исследованиях. Оказывается, что это не так. Доля необъяснённой наследственной изменчивости очень высока, часто существенно больше 50%.

Для этого может быть несколько причин, укажу две самых очевидных. Во-первых, генетические варианты, которые достигли в популяции высокой частоты (полиморфны), потому, скорее всего её и достигли, что на большинство жизненно важных признаков влияют очень незначительно. Лишь по каким-то ключевым признакам мы можем столкнуться с ситуацией баланса проигрышей и выигрышей (например, соответствующий генотип легче переносит голодание, но более подвержен какому-то заболеванию). Значительным влиянием на важные признаки будут обладать прежде всего вновь возникшие редкие аллели, которые ещё не прошли апробацию отбором. Но их частота по определению невелика, и даже для GWAS, охватывающих тысячи и десятки тысяч индивидов, определить влияние этих аллелей достаточно проблематично. Однако геном-то у нас большой, и каждый несёт определённое количество вновь возникших и чаще всего вредных мутаций. А уж в каком локусе, и на что они повлияют – это как повезёт. Естественно, эти мутации будут вносить вклад в изменчивость меньшего числа людей – зато сам вклад окажется гораздо больше.

Во-вторых (и это классические генетики как раз знали), значительный фенотипический эффект могут давать не какие-то аллели двух (или более) разных генов порознь, а именно их сочетание в одном генотипе. Традиционно это называется в генетике взаимодействием генов, хотя механизмом явления, как правило, выступает взаимодействие не генов, а их продуктов, что нередко встречается при функционировании сложных систем (иммунитета, например). Даже циклопических объёмов выборок в GWAS обычно недостаточно, чтобы уловить статистический эффект не просто варианта, а сочетания генетических вариантов. Кстати, то, что многие генетические комбинации у потомства обычно «рассыпаются» - одна из причин разницы между оценками наследуемости в первом и во втором смысле. Так что прикинуть влияние взаимодействия генов реально даже с использованием данных традиционной генетики».

И сейчас появилась работа Ора Зака с соавт. (2012), пересказанная в Dienekes’ Anthropology Blog, коя пытается разрешить противоречие с «фантомной наследуемостью». Авторы доказывают, что наследуемость большинства признаков переоценена, будь то биохимические синдромы, физиологические состояния, или паттерны поведения, реконструируется, как именно получилась переоценка.

«Генетиков человека преследует загадка «пропущенной наследуемости» обычных признаков. Обнаружены более 1200 геномных вариаций, ассоциированных с обычными болезнями и фенотипическими проявлениями человека. Но все они объясняют лишь небольшую часть наследуемости. Доля наследуемости, объясняемой этими вариантами равна отношению наследуемости, объясняемой этими вариациями (которая оценивается прямо по их наблюдаемому эффекту) к общей наследуемости, которая оценивается косвенно из популяционных данных. Обычное объяснение «пропущенной наследуемости» состоит в том, что существует много необнаруженных ещё вариаций.

Мы полагаем, что хотя часть вариаций, в самом деле, ещё должна быть обнаружена, общая наследуемость переоценивается, порождая «фантомную наследуемость». В частности, 1) оценки общей наследуемости предполагают отсутствие эпистатических взаимодействий разных локусов, 2) причём это предположение не оправдывается, поскольку модель с эпистатическими взаимодействиями лучше согласуется с наблюдаемыми данными, 3) при принятии этой модели общая наследуемость может быть много меньше, а доля объяснённой наследуемости – много больше.

Например, то, что сейчас пропущенная наследственность при болезни Крона оценивается как 80%, может быть объяснено генетическими взаимодействиями, поскольку развитие болезни включает взаимодействие между тремя метаболическими путями. Короче говоря, пропущенная наследственность не обязательно прямо соответствует пропущенным вариациям, поскольку нынешняя оценка общей наследуемости может быть существенно переоценена за счёт взаимодействия генов. Мы описываем метод оценки наследуемости для изолированных популяций, при котором такой переоценки не происходит».

Что про этому поводу пишет автор блога:

Некоторое время назад я предложил "lego-block" модель генетических вариаций. Главной идеей этой модели было то, что часто попытки искать гены, которые «делают» что-то, только запутывают, поскольку зачастую продукты многих генов представляют собой всего лишь строительные блоки (как детали «лего»), и только собираясь вместе, они дают комплексный фенотип организма. На образ влияет не яркость каждого отдельного пикселя, а скорее комбинация их относительных яркостей.

Безусловно, есть гены с сильным фенотипическим эффектом. Но это либо существующие в популяции в течение небольшого числа поколений аллели, дающие сильный негативный эффект. Либо распространяющиеся в популяции, но ещё не фиксировавшиеся аллели, дающие сильный положительный эффект. Первых гораздо больше, чем вторых, поскольку и те, и другие – результат мутаций, и существует много больше способов сломать сложную систему, чем улучшить её.

Альтернативой "lego-block" модели является модель с аддитивным взаимодействием генов, согласно которой существует множество генов, каждый из которых обладает небольшим позитивным или негативным эффектом, а результирующий эффект суммируется.

В пределе вообще не существует аллелей, безусловно ассоциированных с тем или иным проявлением. Приведу простой пример

          С    D

A      10     0

B        0     10

В данном случае влияние аллеля зависит от его комбинации с прочими. Иными словами, «фантомная наследственность» зависит от взаимодействия генов в организме.».

http://dienekes.blogspot.com/2012/01/epistasis-and-phantom-heritability.html

P.S. Наиболее разумное объяснение «фантомной наследуемости» состоит в том, что отдельные гены – не причинные факторы реализации соответствующего поведения, или признака, действующие как боевая единица сама в себе, а подсобные механизмы процесса реализации данного признака в онтогенезе, которые выделяются, определяются и переопределяются как отдельности (единицы функции) через специфические механизмы управления – генные сети.

Анализ перестройки работы генных сетей в эволюционном процессе и гомологических рядов Вавилова на молекулярном уровне позволяет утверждать, что с разбиением «генетических текстов» на отдельности-гены сейчас ситуация точно такая как с разбиением «текста культуры» на единицы-мемы. Не существуя как единицы per se, они определяются «обращением» регуляторных систем организма к определённым отрезкам текста ДНК через включение/выключение некоторых регуляторов, чтобы поддерживать на нужном уровне «поставки» нужных веществ, как фабрики обеспечивают поставки в ответ на сигналы рыночной конъюнктуры.

Каким образом это достигается, можно прочитать в статьях Н.А.Колчанова, В.В.Суслова, М.П.Пономаренко (тут, стр.61-76; тут; тут; тут). Из их данных следует, что гены в генотипе не более отдельны между собой, чем органы и системы органов в организме. Благодаря управляющим воздействиям генных сетей они столь же интегрированы и иерархически соподчинены, как органы и системы органов в иерархии морфоструктур, на вершине которой – организм как целое. Именно поэтому на уровне генов наблюдаются точно такие же гомологические ряды Вавилова, что у любых других (морфологических) признаков. См. таблицу 1 тут.

[Я вскорости собираюсь эти работы пересказать, но лучше прочесть самому, чтобы не зависеть от чужой интерпретации. В.К.]

Образно говоря, гены – это «рабочие сборочного цеха», посредством которых собирается видовой морфотип или во взаимодействиях особей, реализующих нужный паттерн поведения в нужной ситуации взаимодействия, воспроизводится пространственно-этологическая структура популяции, а не сам «сборочный конвейер». Если речь идёт о «сборке» морфотипа в онтогенезе, «конвейер» передаётся с протоплазмой яйцеклетки, с её специфической поляризацией, заданной распределением желтка и видоизменяющейся посредством напряжений, перемещения клеточных пластов и прочих сложных штук, о которых пишет Черданцев. Если о поведенческих признаках, должная реализация которых в должном месте поддерживает социальную структуру группировок – речь идёт о «сигнальной наследственности», «доводке» инстинктивных реакции до работоспособного состояния при употреблении и т.п. вещах.

Отсюда оказывается, что наследуемость признака Х – это продукт его развития в истории общества (если речь идёт о человеке, и в истории популяционной системы вида, если о животных), но никак не прогноз точности реализации данного признака у конкретных индивидов.

Особенно в случае поведения, где «гены» и «биология» лишь производят «структуры», «запчасти и комплектующие», а сам поведенческий паттерн самособирается у разных индивидов под влиянием специфики ситуации взаимодействия их друг с другом, связанных с ситуацией социальных отношений и социальных сигналов, т.е. индуцируется социумом извне, а не «биологией» изнутри. Даже у карпозубых рыб, а не то что у человека. Если говорить о генетике поведения, цифры наследуемости относятся к общему, а не особенному, и поэтому плохие предикторы для развития индивидуального поведения, ибо система устроена так, что при развитии признака экзогенная индукция и экзогенная же случайность всегда пересиливают эндогенную детерминацию и/или эффективно управляют ею. Иначе не получится сборки нужного паттерна поведения в нужной ситуации взаимодействия.

Как я понимаю, для физиолого-биохимических синдромов с поведенческим проявлением, в диапазоне от диабета 2-го типа до алкоголизма и наркомании ситуация ровно такая же. Ибо для всякого вида «дефектности» общество даёт индивиду техники социальной компенсации, вроде практик закаливания для хилых суворовых и камешков во рту, развивающих дикцию демосфенов – благодаря чему эти «биологически дефектные индивиды» не только способны заниматься любимым делом на среднем уровне «недефектных» особей, но и устойчиво превосходят их.

Поэтому если обществу нужны какие-то новые способности и умения для решения новых научных проблем, создания и обслуживания новой техники и т.п. движения вперёд, по пути общественного прогресса, уместнее вкладываться в увеличение мощности механизмов социальной компенсации (частный случай которых – новые типы школы и формы воспитания), чем в отбор «биологически особенно годных» к этой новой деятельности. Ибо «раскрытие талантов» тех, кто раньше был социально угнетён и вследствие этого «псибиологически слишком слаб» для желания, воли реализовываться в данном направлении даёт обществу больше талантов, лучшего качества и даёт быстрей, чем отбор «биологически годных».

Соответственно этому, при селекционистском подходе к человеческой истории видим стабилизирующий отбор вместо биологического: человеческая телесность и прочая биология раз за разом «подгоняется» под социальные нормы, быстро сменяющие одна другую под действием чисто социального фактора – общественного прогресса, изобретений и открытий + социальной трансляции новооткрытого через школу и воспитание. Плюс последовательное усиление действенности социального влияния и социальной компенсации биолого-генетических особенностей индивидов, особенно если это дефекты, и ослабление их детерминирующей силы.


Tags: , , , , , ,

10 comments or Leave a comment
Comments
nature_wonder From: nature_wonder Date: March 1st, 2012 02:27 pm (UTC) (Link)
Перечитаю ваш текст внимательно. Пока скажу, что на днях взял интервью у специалиста по генетике поведения. В Томске недавно создали лабораторию, которая как раз будет изучать влияние генов на когнитивные характеристики. Вот с ними бы эти вопросы обсудить.
Да, интервью зачем-то разбили на две части, первая часть тут, а следующая будет на днях.
wolf_kitses From: wolf_kitses Date: March 1st, 2012 03:00 pm (UTC) (Link)
Буду оч.рад узнать Ваше мнение по теме, спасибо за ссылку.
вообще, разбирая вопрос о влиянии генов на поведение, и особенно на решение когнитивных задач, уместно разобрать 2 ситуации:
- люди, обладающие преимуществом по биолого-генетическим характеристикам, имеющим непосредственное отношение к данному поведению;
- люди, не обладающие таким преимуществом, или даже обладающие дефектом, но нашедшие и использовавшие механизмы социальной компенсации для их одоления;
у кого будут "лучше результаты" по развитию нужного поведения в нужной ситуации взаимодействия (или решения)???
традиционная зрения "геноцентристов", в т.ч. Пломина, состоит в том, что у первых, мне представляется, что у вторых, по следующим соображениям. Все виды воздействий на индивида извне, со стороны общества, речевые и неречевые, перевешивают те мысли и влечения, которые "идут изнутри". Например:
- эмоции, обретённые в коллективен сильней индивидуальных переживаний (http://wolf-kitses.livejournal.com/275722.html)
- эффект превосходствам слова и управляемость словом в когнитивных науках
- явления конформизма и уступчивости способны создать и эффективно поддерживать единомыслие (скажем в религиозных вопросах) независимо от биолого-генетического бэкграунда её членов. Не случайно по мере ослабления требований учителя в школе (подчинение которым основано на том же конформизме) и прогрессирующей медикализации всё большего числа физиологических состояний и поведенческих проявлений школьников быстро растёт частота случаев и тяжесть когнитвных аномалий вроде дислексии/дисграфии/дискалькулии, которые раньше были редкостью и т.д.
- дети доверяют чужим жестам больше, чем собственным глазам (http://science.compulenta.ru/664378/).
и т.д.
т.е. умело подобранное социальное влияние извне, включая обучение и воспитание (ученик нашёл такого учителя, который может "раскрыть" именно его), не просто компенсирует дефект биолого-генетического характера, но и "обращает нужду в добродетель", ведёт к гиперкомпенсации, как в случае с демосфеном. И понятно, что поскольку человечество в процессе развития всё время сталкивается с решением новых задач, к которым оно биолого-генетически приспособленно довольно плохо, главный тренд социальеной эволюции должен быть в ускоренном развитии этого механизма социальной гиперкомпенсации им.Демосфена, который пригоден для всех, нежели отбора "биологически наиболее годных" для каждой из новых задач - их может быть слишком мало, а то и вообще не найдутся. Поэтому, когда надо поднять интеллект нации, мы придумываем новые типы школы и новые формы обучения, а не осеменяем женщин спермой Нобелевских лауреатов )))
Отсюда неуместность гомологий между поиском людей, наиболее способных к какой-то профессии, и выведением пород собак искусственным отбором. Собака делает то, что ей велел человек, и только это, люди сами по собственнному желанию лезут в решение приницпиально новых задач (включая задау прогрессивных изменений общества, в коем живут), а решив их, ставят себе новые. Т.е. мы сами себя отбираем в процессе "обработки людей людьми", как Маркс называл общ.жизнь, над собаками стоит человек, который их отбирает как Бог.
marina_fr From: marina_fr Date: March 1st, 2012 04:19 pm (UTC) (Link)
Думаю, что лучше всего влияет не максимальный, а оптимальный уровень социального давления - когда освоение соответствующего навыка требуется не к слишком раннему возрасту и без невротизирующей настойчивости - тогда есть возможность сформироваться обходным путям освоения навыка. Это как с отбором - если он излишне силён, то вместо изменений всё просто вымрет.
nature_wonder From: nature_wonder Date: March 1st, 2012 04:35 pm (UTC) (Link)
Тут вы, на мой взгляд, усматриваете противоречие позиций, которого нет. Генетические различия действительно превращают воздействие извне в фактор, действующий по-разному на разных людей. И когнитивные способности должны еще раскрыться в соответствующей среде, прежде чем можно будет как-то их оценивать. Кроме того, одних способностей бывает мало - должна быть мотивация, некие черты характера, не относящиеся непосредственно к когнитивным способностям. Как раз суть исследований на нынешнем этапе заключается в том, чтобы индивидуализировать социальное влияние. То есть раскрывать потенциал человека, учитывая его генетический бэкграунд, а не стричь всех под одну гребенку. И те вещи, о которых вы пишете, в группе Пломина вряд ли вызовут возражения. По крайней мере так я понял из общения с Ковас.
wolf_kitses From: wolf_kitses Date: April 23rd, 2012 05:31 pm (UTC) (Link)

На мой взгляд,

спор о том, что важней для формирования эффективного поведения – биолого-генетические влияния «изнутри» или социальные извне, представляет собой естественное продолжение спора, «что первично, поведение или состояние животного»? Или, иначе, проблема состоит в том, как индивидуализировать формирование «нужного поведения в нужном месте» - лучше «со стороны генов» или «со стороны социальных влияний»? Ответ определяется тем, что с большей вероятностью будет «узким местом», первое или второе, применительно к «среднему человеку»? я уверен – второе, и вот почему.
Хорошо известно, что средний учитель нормально учит только малую часть класса (10-20%) – тех, с кем его двигательные стереотипы, пластика, интонация и т.п. невербальщина «входит в контакт», а всех прочих лишь подавляет и контролирует, чтобы не мешали ему учить первую группу, «осаживая» их за счёт дискриминирующих стереотипов (они описаны тут и тут – правда для других случаев, но стереотипы те же). Талантливые и гениальные учителя, вроде Р.К.Гордина в 57-й школе, отличаются в первую очередь тем, что могут учить всех или большинство, у них меньше подавляемый % учеников, а не только или не столько тем, что больше/глубже знают материал или лучше его доносят. А эти социальные влияния, определяющие «резонируют» друг с другом люди или нет, они находятся в контрапункте, с их биолого-генетической составляющей, именно потому что в процессе истории нашего вида отбирались и совершенствовались на способность обеспечивать предсказуемый результат обучения/влияния/формирования поведения действовать на разной биолого-генетической подоснове.
Т.е. мои возражения про то, что исследования этих людей более чем интересны, но ищут они «под фонарём», а не «где теряли» (в той мере в какой я могу составить себе представление об их исследоват.программе - т.е. по этой статье + её немного что мне рассказывала marina_fr; оч.может быть что я знаю недостаточно, и был бы рад просветиться). А поскольку исследования по этой тематике – уже отработанная процедура, где и много людей вовлечено, и солидное финансирование, у них нет никаких резонов слушать критиков. Мне, например, неизвестны случаи, когда команда исследователей, занятых некой темой, включала бы в себя критиков соответствующей исследовательской программы и плодотворно работала с ним, хотя с позиций гипотетико-дедуктивного метода такое должно быть часто. А Вам такое известно? Мне думается, такое и невозможно: наука, также как социальная жизнь, парадигмальна, исследовательские программы предполагают сотрудников, командную солидарность и групповую лояльность, даже если она идёт в ущерб познанию, а критика приходит только извне.

wolf_kitses From: wolf_kitses Date: December 31st, 2013 07:22 pm (UTC) (Link)
скажите, а каково сейчас состояние этих работ? что Вы вообще думаете о проблеме "наследования интеллекта"? (особенно если прежняя ТЗ у Вас как-то менялась).
заранее спасибо
ВК
nature_wonder From: nature_wonder Date: January 12th, 2014 08:19 pm (UTC) (Link)
Простите ради бога. Последнее время полностью выпал из обычного хода вещей, не проверял почту. Я не в курсе текущего состояния, но у меня имеется мысль связаться с ней спустя какое-то время и узнать, получены ли новые результаты. По наследованию могу лишь высказывать мнение дилетанта: думаю, что наследуются какие-то черты психики, предрасположенности, которые можно реализовать, особенности организации ЦНС, которые могут сказаться, допустим, на математических способностях. Но жесткой позиции у меня на этот счет нет и быть не может, т.к. я не специалист.
From: cobetbi Date: March 1st, 2012 02:46 pm (UTC) (Link)
Интересно. Я правда всё не осилил, пробежал местами по тексту, по ссылкам. Надо будет потом внимательно почитать.

Мне чуть понятнее стало как дела в генетиках обстоят. Вроде, не очень хорошо обстоят. Берут текст программы на ассемблере, и делают выводы вроде "ага! в этих байтах написана команда 'add ax,bx', поэтому у программы есть кнопка 'ok'! Ведь во всех изученных нами программах, у которых была такая кнопка, в этих байтах та же команда!". Или вроде того.

Нужна какая-то глобальная математическая теория информации. (Кроме генетики ещё для лучшего понимания работы мозга, и пр.). Надо будет как-нибудь на днях время выделить, разработать какую-нибудь такую теорию.
marina_fr From: marina_fr Date: March 1st, 2012 04:27 pm (UTC) (Link)
ДНК всё-таки не просто код, а цепочка, где связь между соседними участками не так уж часто разрывается. Именно поэтому можно, воспользовавшись для GWAS набором полиморфизмов, сказать, что один из влияющих на признак участков находится рядом с ВОООТ этим полиморфным локусом. Далее, мы обычно можем предположить, что ВОООТ этот кусок записи - это какой-то ген, причём скорее всего работоспособный (неработоспособный). Можно попробовать посмотреть, какой он белок кодирует. Можно попробовать посмотреть и регуляторные участки, хотя тут предположения об их роли будут более расплывчаты.
А вот на уровне продуктов генов и взаимных регуляций всё сложнее. И по части онтогенеза, и по части работы, скажем, мозга.
From: cobetbi Date: March 2nd, 2012 07:43 am (UTC) (Link)
Я, конечно, преувеличиваю. Да и пример не удачный. В программе можно найти "ген", который определяет, что у неё где-то "выростет" кнопка "ок". Но часто происходит иначе. Например, у нас есть видеопроигрыватель и его ассемблерный код. Мы заметили, что в проигрывателе иногда показывают шварценеггера. И хотим найти "ген шварценеггера". И найдём. Понаблюдаем за несколькими проигрывателями у разных пользователей, посмотрим, у кого есть шварценеггер, найдём особенности проигрывателей с шварценеггером. Вот как-то так примерно. Только в биологиях всё сложнее на кучу порядков.
10 comments or Leave a comment